新闻中心
澳门威斯人手机官网程学恒博士:大分子VS小分子,小分子新药发现技术或是突破的关键
时间:2022-06-15
来源:澳门威斯人手机官网
分享:
【摘要】:澳门威斯人7026com医药观第4期已正式上线,澳门威斯人手机官网首席技术官程学恒博士系统介绍了小分子新药发现技术的应用。

一直以来,关于小分子VS大分子药物,谁更优,谁更能代表未来的争辩从未止步。特别是,随着几款生物大分子重磅药接连上市后,小分子药物黄金时代已经过去的言论更是喧嚣而上。但实则小分子药物的开发同样不可忽视,其发展历史相对较长,拥有可观的潜在靶点数量,且随着新技术的不断涌现,持续拓展行业的发展空间。

 

6月10日,由澳门威斯人手机官网推出的系列专题分享直播——澳门威斯人7026com医药观第4期已正式上线。澳门威斯人手机官网首席技术官程学恒博士做客本期直播间,列举具体案例,系统介绍了“小分子新药发现技术的应用:FBDD及其它筛选方法”。

 

错过本期直播的小伙伴,您可点击「腾讯视频/bilibili」或者登录「视频号」搜索“澳门威斯人7026com医药观”相关主题,观看视频回放,了解更多精彩内容!

 

 

基于片段的药物发现(FBDD)优势有哪些?

 

在新药研发过程中,先导化合物的发现和优化是至关重要的一步,其中高质活性化合物能够大大缩短研发周期,提高研发效率。过去很多制药企业采用经典的高通量筛选(HTS)发现新药分子,但是这种方法高度依赖巨大的化合物数量、且周期长、费用高,极大地制约了小分子新药的开发。

 

随着技术的不断发展与演进,许多新型小分子技术应运而生,其中基于片段的药物发现(FBDD)已成为新药开发的主要途径之一。程学恒博士着重分享了FBDD与HTS的比较:

 

 

他强调:“相比HTS,片段化合物分子量更小,苗头化合物更具潜力,且后续有更多结构优化空间。其次,片段化合物和蛋白结合位点契合度更高,更有望成为高结合效率的先导化合物。”

 

FBDD成功开发的前提是建立高质量的片段化合物库。片段化合物库一般需要满足分子量小于300Da、结构多样化高、苗头化合物亲和力和生物活性低、水溶解度高等特点。澳门威斯人手机官网建有2个片段化合物库:含2500个化合物的澳门威斯人7026com片段化合物库1,主要用于ASMS筛选;包含960个化合物的澳门威斯人7026com片段化合物库2,主要用于SPR和X-ray结晶筛选。澳门威斯人7026com基于专有的化合物库,采用多样化的筛选技术助力苗头和先导化合物的发现及优化。

 

筛选获得活性片段化合物后,还需要对其进行连接及优化,以得到潜在药物分子,常用的优化策略有:片段扩展法(Growth or Evolution)和片段连接法(Linking or Merging)。在此,程学恒博士列举了一个Mat2A(甲硫氨酸腺苷转移酶 2A) 变构抑制剂的案例,其在澳门威斯人7026com的主导与支持下,成功完成了从片段化合物筛选到临床前候选化合物的确定。目前该案例中的研究成果已发表在Journal of Medicinal Chemistry。

 


(Mat2A变构抑制剂案例)

 

 

新药发现的关键步骤有哪些?

 

新药发现是一个从无到有的过程,这其中涉及了很多重要环节,基于片段的药物发现亦是如此。澳门威斯人7026com拥有高效的靶标制备能力,建有种类齐全的化合物库,通过多样化筛选手段及苗头化合物组合验证方法,再结合覆盖全流程的药物化学和计算化学,提供全球领先的早期基于结构的药物研发服务。

 


(澳门威斯人7026com新药发现技术平台)

 

在此,程学恒博士列举2个成功案例进行深入阐述。在新机理首创抗癌药发现案例中,澳门威斯人7026com基于新药发现技术平台,成功实现了6个月从筛选到共晶;1年到先导化合物;3年内到临床候选化合物。目前案例中的化合物已发表于Journal of Medicinal Chemistry,同时也是该领域首个进临床二期的药物。

 


(新机理首创抗癌药发现案例)

 

另一个小分子PCSK9变构抑制剂案例中,澳门威斯人7026com通过SPR验证、共晶结构及一系列的药物化学、生物物理和生物化学的方法组合应用,成功实现了3年内从苗头化合物到临床候选化合物的重要进展。

 


(小分子PCSK9变构抑制剂案例)

 

 

善用新药筛选利器是关键

 

上面提到了澳门威斯人7026com的多种筛选手段,这也是当下驱动小分子药物创新必不可少的一环。对此,程学恒博士重点阐述了澳门威斯人7026com的亲和力筛选方法。

 

澳门威斯人7026com搭建了独有的亲和力筛选平台,囊括了ASMS、SPR、TSA、Crystal soaking、Intact-MS等多种筛选技术,可针对澳门威斯人7026com化合物库或者客户提供的化合物库,展开高效、一站式的非共价结合和共价结合化合物筛选。

 


(澳门威斯人7026com亲和力筛选平台)

 

ASMS筛选

 

ASMS技术是传统高通量筛选技术的升级。其不依赖放射性、荧光标记或酶活性,所需化合物浓度低,方法开发简便,筛选通量高,适用于广泛的筛选形式及条件,可筛选传统方法不容易测定的靶标。澳门威斯人手机官网选择将超滤ASMS、超速离心ASMS和分子排阻ASMS这3种技术相结合,基于澳门威斯人7026com独有的化合物库,设计出了一种快速、灵活、几乎能筛选所有可溶性蛋白靶标及化合物库的自主平台,常运用于筛选变构抑制剂、靶点蛋白的不同构象形式、配体竞争化合物、蛋白复合物、多个靶点蛋白的混合物等。

 


(三种不同亲和力质谱技术)

 

此外,针对比较难筛选的靶点,澳门威斯人7026com也可提供差异化的筛选策略,如膜制备过表达蛋白、蛋白悬浮颗粒筛选(原纤维等聚合体)、变温度ASMS(部分变性蛋白)、相分离筛选(生物分子凝聚体)等。

 

SPR筛选

 

SPR是基于光学现象构建的生物分子相互作用的新型生物传感分析技术,不光能测定化合物与蛋白结合,还能测定结合和解离的动力学速率,为优化化合物提供有效信息(用其他方法很难得到),大大提升了小分子药物亲和力筛选的效率。澳门威斯人7026com构建了稳定的Biacore 8K/Biacore S200检测平台,每天可完成超500个化合物的多浓度筛选,每年交付超100个SPR测试方法的开发,广泛应用于化合物筛选及化合物-蛋白质及蛋白-蛋白相互作用Kd的测定。

 

澳门威斯人7026comSPR筛选化合物案例:

 

晶体浸泡法筛选

 

晶体浸泡法筛选(Crystal soaking),是基于片段化合物药物发现的一个重要手段。这个方法不光能测定化合物与蛋白结合,还能得到化合物和蛋白相互作用的结构信息,对优化化合物很有帮助。实验流程上,一般包括化合物准备、高通量浸泡、数据收集和结构分析等步骤。澳门威斯人手机官网拥有全球规模最大的蛋白质结构研究平台,使用一流的软硬件,每年解析晶体结构高达约8000个,具有极高的成功率,最高分辨率达0.7埃。

 

晶体浸泡法筛选片段化合物库案例:

 

TSA筛选

 

TSA(Thermal Shift,热漂移分析),作为测定蛋白质热稳定性(热变性温度的变化或漂移)的一种技术,可用于大规模筛选特定蛋白的配体。澳门威斯人手机官网采用384孔板进行TSA筛选,通量可达到每周数千个样品。

 

共价片段化合物库筛选

 

经典片段化合物筛选往往存在苗头化合物活性太弱、构效关系不清晰等局限性,共价片段化合物筛选在此基础上进行了优化,能够快速发现活性较强的苗头化合物,并有助于探索难成药靶点的新药分子。澳门威斯人7026com利用Intact-MS技术实现共价筛选,后续还可通过Peptide mapping鉴定结合位点,找到最有潜力的小分子。

 

 

澳门威斯人7026com新药发现技术平台

 

澳门威斯人7026com基于结构的药物研发(SBDD)技术领域的领先优势,向全球创新药研发企业提供从靶点到临床前候选化合物的一站式CRO药物研发服务。构建多个高端的技术平台,通过一流研发团队,全方面高效的服务提升新药研发效率与成功率,助推创新药研发进展。

 

如需了解更多信息,可以通过info@vivabiotech.com邮件与我们专家团队沟通。
 

媒体联络方式vivapr@vivabiotech.com
联系我们